由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、杭州东方临床肿瘤研究中心（ECCO）与中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会共同主办的“2022 抗肿瘤新药研究及肿瘤治疗年终大盘点”于2023年2月19日在上海成功召开，本次会议特邀请上海及国内知名肿瘤专家做了精彩报告。 随着免疫治疗在诸多实体瘤中的广泛应用，免疫相关不良反应（irAEs）的管理，irAEs是否与疗效有所关联等相关问题已然成为学者的探讨热点。在此次大会上，【ONCO前沿】特邀解放军第960医院王宝成教授针对上述热点问题，分享他的临床经验。
专家简介
王宝成 教授
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解放军第960医院主任医师、教授、博士研究生导师
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原济南军区总医院副院长、肿瘤学研究所所长
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博士 、留美博士后
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军队技术3级、文职2级专家
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荣获国务院政府特殊津贴
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荣获联合国和平勋章
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荣获第三届“国之名医-卓越建树”称号
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CSCO常务理事
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CSCO免疫治疗专委会主任委员
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全军肿瘤专业委员会副主委
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中央军委保健会诊专家
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山东医师协会副会长
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国家药物临床验证机构主任
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《中华消化病与影像杂志》主编等
自2017年首款PD-1单药获FDA批准二线治疗肝癌，免疫治疗不断丰富着肝癌治疗格局，改善了患者的生存预后。然而，由于肝脏的特殊性，肝癌患者接受免疫治疗时的免疫相关不良反应（irAEs）的管理较为困难，您作为这方面的专家，能否为我们分享一下管理经验？
王宝成教授：俗话说“是药三分毒”，免疫治疗也不例外，在肝癌免疫相关不良反应管理中，我想可以从以下两个方面着手：
1.秉持《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》处理原则，首先对“经过一系列评估后适合行免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗”的人群进行基线检查，通过影像学检查、一般情况检查、一般血液检查等手段来获取患者机体状态、肿瘤状态等关键信息，有助于医护人员判断在患者免疫治疗过程中所出现的症状是否为irAEs，并及时进行处置。通常可逆性的轻度毒性（G1）无需停药，可以继续抗肿瘤免疫治疗；中度毒性（G2）需要暂停使用，无需住院；重度毒性（G3）则需要停止用药，并住院治疗，后续不良反应症状好转后，是否恢复ICIs的使用则要根据患者的风险/获益比来决定；危及生命的毒性（G4）需要永久停药，部分患者甚至需要抢救治疗以及MDT团队参与救治。
2.肝癌是一种异质性肿瘤，异质性很强，尤其我国乙型肝炎/肝硬化导致的肝癌比例较高，不可与国外的肝癌相提并论，因此在免疫相关不良反应评估时应结合中国肝癌的发病特点，尤其是免疫介导的肝炎要与病毒性肝炎复发、肝硬化失代偿导致肝功能异常等疾病相鉴别。
其次，预防和管理肝癌免疫相关不良反应时，不仅要评估肝癌的肿瘤负荷，如：肝癌病灶大小、肝癌转移数目（寡转移/广泛转），同时要考量肝功能储备，如：凝血功能、解毒功能和白蛋白合成功能等。通常肝癌免疫相关不良反应的严重程度与生存期与肿瘤负荷并未有显著关联，肝功能储备则对肝癌免疫相关不良反应的严重程度与生存期的影响较大。因此，即使患者肿瘤体积较大，转移病灶也较多，但肝功能储备较好，往往不良反应程度较低，生存期更长；而肝功能储备较差的患者，尽管肿瘤体积不大，也未有明确转移，不良反应程度与生存期却也不乐观。
尽管免疫治疗在肝癌领域取得了不错的进展，但仍有患者并未从中获益，甚至有患者出现超进展，因此需要确定合适的指标来预测ICIs治疗后的预后。有人提出，irAE具有一定的预后价值。那么irAE的发生或严重程度是否可以衡量疗效？
王宝成教授：结合既往研究数据显示，出现1~2级的irAE可能与ICIs疗效成正相关，但并不绝对。这一关联在ICIs的药理机制中似乎有迹可循，以往人们认为irAE实际上是一种“疗效溢出”，导致“疗效溢出”现象的原因，即：ICIs好比是一种“松开刹车”的治疗方式，若在不合适的时间、不合适的位置松掉刹车后，就会牵扯无辜，医学术语我们称之为on-target off-tumor（脱靶效应），从而发生irAE。多项回顾性研究显示，发生皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠道毒性等相对轻微、可逆性毒性的患者的疗效要优于未发生者。此外另一项回顾性研究数据支持患者应用ICIs 发生3级及以上的irAE经治疗好转后，PFS有所延长。但人性化考量，我们并不希望患者会出现3级及以上的irAE。
套用一句俏皮话“我们怕irAE不来，但又怕他来了之后乱来”，ICIs应用期间出现irAE并不是一件坏事，但要警惕会造成严重后果，危及生命的irAE，若这类irAE在临床中遇到，如上面提到的，一定要立即停药，甚至终生停药，并应用激素类药、免疫抑制剂才有机会挽救患者的生命。总的来说，基于现阶段的数据，irAE的出现与疗效ICIs有一定关联，但仍需更大型的临床研究进一步证实。
